خلاصه اختراع

اختراع حاضر روشي نوين در سنتز مشتقات جديد اكسپين و ۴H- پيران با استفاده از مالونونيتريل يا اتيل سيانواستات، دي آلكيل استيلن دي كربوكسيلات ها و ۳۰۱-دي كتون ها در حضور كاتاليزور بازي سديم كربنات تحت شرايط رفلاكس در حلال اتانول است كه با روشي ساده در حوزه واكنش هاي چند جزئي انجام مي شود. ۴Hپيران ها و مخصوصا اكسپين ها دسته مهمي از تركيبات هتروسيكلي مي باشند كه در بسياري از تركيبات فعال زيستي و دارويي از قبيل: آلكالوئيدها، فلاونيدها، كومارين ها، بائوها استاتين ها، جين اكسپين ها و … يافت مي شوند. ۴H- پيران ها و اكسپين ها به عنوان ضد تومور، آنتي اكسيدان ، ضد قارچ، ويروس كش، ضد باكتري و … استفاده مي شوند. در روش هاي قبلي با استفاده از اين واكنش فقط تركيبات FH-كرومن تهيه شده است، در حالي كه ما با ارائه روشي جديد، تركيبات جديد ۴H- پيران و اكسپين را تهيه كرده و مكانيسم جديدي براي اين واكنش پيشنهاد كرده ايم. روش نوين ما تحت شرايط حلال اتانول به صورت تك ظرف و با بهره گيري از كاتاليزور سبز و ارزان قيمت سديم كربنات انجام شده و واكنش در حضور ۳۷۱دي كتون هاي مختلف از مسيرهاي متفاوتي پيش رفته است.

حوزه کاربرد (زمینه فنی)

این اختراع روشی جدید برای تولید مشتقات ۴H- پیران ها و اکسپین ها می باشد که در داروسازی برای درمان بیماری های متعدد با منشأ باکتریایی، ویروسی و غیره دارای اهمیت و کاربردهای فراوانی می باشند.

مشکل فنی موجود و هدف از این اختراع:

این اختراع از هفت جهت مختلف دارای نوآوری است و اهمیت بسیاری دارد:
1- امروزه تولید پیش ماده هایی که چارچوب اصلی ترکیبات مهم دارویی را تشکیل می دهند، از اهمیت زیادی برخوردار است. اکسپین ها و ۴H-پیران ها پیش ماده های مهمی هستند که ساختار اصلی طیف وسیعی از ترکیبات طبیعی و سنتزی با خواص مهم دارویی را تشکیل می دهند. مشتقات اکسپین و ۴H- پیران تهیه شده از طریق این واکنش (4a-b)، جدید بوده و وجود استخلاف های منحصر به فرد، این مشتقات را از همه ی مشتقاتی که از طریق واکنش های دیگر تهیه شده اند، متمایز می سازد (۵a – b و ۶)
۲- ترکیبات مهم دارویی از طریق واکنش های پسین از جمله واکنش های حلقه زایی و غیره بر روی پیش ماده ها تهیه می شوند. بنابراین وجود استخلاف های مناسب و فعال بر روی حلقه های اکسپیئی یا ۴H-پیرانی در پیش ماده های تولید شده از اهمیت خاصی برخوردار است و هر چه این استخلاف ها بیشتر و فعال باشند مسیرهای سنتز ترکیبات دارویی، ساده تر خواهد شد. مشتقاتی که در این کار تهیه شده اند، دارای استخلاف های زیاد و بسیار فعالی از جمله: گروه های آمینی، سیانیدی، استری و … هستند و برای ایجاد حلقه های بیشتر بر روی این پیش ماده ها بسیار مناسب می باشند.
۳- استفاده از برخی کاتالیزور های گران قیمت و خطرناک برای محیط زیست همواره چالش بزرگی در صنعت دارویی و مواد شیمیایی بوده است. در روش پیشین از چنین کاتالیزورهایی از جمله: آمین های نوع اول، DBU ,DABCO و غیره استفاده شده است، همچنین تا حد امکان باید از حداقل کاتالیزور برای پیشبرد واکنش بهره برد در حالی که روش پیشین تا ۲۰۰٪ مولی استفاده نموده است (جدول ۴ ردیف ۱). در نتیجه طراحی روشی که محصولات دارویی مورد نظر را بدون نیاز به استفاده از چنین کاتالیزور هایی، و یا با استفاده از کاتالیزور های سبز و دوستدار محیط زیست با حداقل مقدار کاتالیزور تولید نماید، ارزش اقتصادی بسیار زیادی دارد. کاتالیزور مورد استفاده در این روش سدیم کربنات می باشد که بسیار ارزان قیمت، قابل دسترس و دوستدار محیط زیست است و از ۲۰٪ مولی برای انجام واکنش استفاده شده است
۴- نکته دیگر از لحاظ صرفه اقتصادی در تولید مواد شیمیایی و دارویی، تک ظرف بودن و انجام تمام مراحل واکنش در زمان اندک در یک ظرف می باشد. این کار نیاز به جداسازی حدواسط ها، خالص سازی و اثبات تشکیل آنها که همگی زمانبر و پرهزینه هستند را ندارد. واکنش های چند جزئی از این دسته واکنش ها بوده و امروزه جایگاه ویژه ای در میان شیمیدانان آلی به ویژه در ایران، به دلیل سادگی پیدا کرده است. واکنش اخیر یک واکنش سه جزئی است که به صورت تک ظرف در زمان اندک صورت می گیرد
۵- بهره وری اتمی (atom economic) در واکنش های شیمیایی از اهمیت زیادی برخوردار است و هر چه تعداد مول یا درصد مول های مواد اولیه در ایجاد محصول بیشتر باشد دارای بهره وری بالا بوده و واکنش اقتصادی تر است. در واکنش حاضر بهره وری اتمی ۱۰۰٪ بوده و تمام اتمهای مواد اولیه در تشکیل محصول شرکت دارند.
۶– تولید محصولات پیچیده و ارزشمند با استفاده از مواد اولیه ارزان و در دسترس و استفاده از روشی آسان از مزایای مهم یک روش انجام واکنش در شیمی آلی است که بیانگر درک بالای مکانیسم های انجام واکنش و بهره گیری از فن آوری جدید در تولید محصولات است. در برخی روش های قبلی این گونه نیست (مانند روش های شماره ۵ و ۷ که از مواد اولیه گرانی مانند آلکیل ایزوسیانید و نیترو آلكان ها استفاده کرده اند). فراوان و در دسترس بودن مواد اولیه واکنش ، سهولت انجام واکنش (استفاده از رفلاکس توسط بالن و مبرد)، سهولت جداسازی کاتالیزور با شستشوی محصولات در آب و تخلیص آسان محصولات تشکیل شده با تبلور مجدد در اتانول (نقشه فنی اختراع) از مزایای دیگر این روش می باشند.
۷- تجزیه و تحلیل مکانیسم واکنش ها در شیمی و دانستن اینکه مواد با یکدیگر چگونه برهمکنش دارند، اهمیت زیادی دارد و در تشخیص محصولات احتمالی واکنش ها و همچنین در طراحی واکنش های جدید کمک کرده و نقش اساسی دارد. مکانیسم پیشنهادی برای این واکنش در تنها کار مشابه (جدول ۴ ردیف ۱)، ناقص است. ولی ما با سنتز ترکیبات جدید با حلقه های هفت عضوی (اکسپین ها)، علاوه بر ترکیبات حلقوی شش عضوی (۴H- پیران ها و ۴H-کرومن ها) نشان دادیم که واکنش از مسیر متفاوت دیگری نیز پیش می رود و مکانیسم جدیدی برای این واکنش طراحی و پیشنهاد کردیم.

ارایه راه حل برای مشکل فنی موجود همراه با شرح دقیق و کافی و یکپارچه اختراع

تاکنون کار های مختلفی برای تهیه ی ۴H- پیران ها و اکسپین ها انجام پذیرفته است که طرح کلی چند واکنش چند جزئی مهم برای تهیه این ترکیبات را در جدول 1 مشاهده می کنید، ولی تنها یک کار مشابه وجود دارد که این واکنش (واکنش بین مالونونیتریل یا اتیل سیانواستات، دی آلکیل استیلن دی کربوکسیلات ها و ۳.۱-دی کتون ها) را از طریق یک روش دیگر انجام داده است و همانطور که در شمای ۳ مشاهده می شود در روش ذکر شده موفق به تهیه ۴H- پیران ها و به ویژه اکسپین ها نشده اند و تنها توانسته اند ترکیبات ۴H- کرومن را تهیه کنند. همان طور که مشاهده می شود، در تنها روش مشابه از کاتالیزورهای گران قیمت و غیر دوستدار محیط زیست مانند متیل آمین استفاده شده، و موفق به سنتز ۴H- پیران ها و اکسپین ها نشده است. همچنین مکانیسم ارائه شده در آن ناقص بوده و فقط یک حدواسط (حدواسط ۸ در شمای ۳) برای تراکم مالونونیتریل یا اتیل سیانواستات با دی آلکیل استیلن دی کربوکسیلات گزارش شده است. در حالی که ما با ارائه ی یک روش ساده و با استفاده از کاتالیزور سدیم کربنات که ارزان قیمت و دوستدار محیط زیست است، موفق به سنتز ۴H پیران ها و اکسپین شدیم و با سنتز اکسپین ها، وجود دو حدواسط (حدواسط های ۷ و ۸ در شمای ۳) را اثبات کردیم که اهمیت زیادی در مطالعات بیشتر روی این واکنش و تهیه مشتقات بیشتر اکسپین ها از طریق این واکنش دارد. همچنین روش ما با داشتن مزیت های چندجزئی بودن واکنش، زمان کوتاه واکنش، روش آسان انجام واکنش، استفاده از تجهیزات ساده و استحصال ساده محصول روشی بسیار اقتصادی و ارزشمند در تولید این فرآورده های دارویی ارزشمند نسبت به روش های قبل می باشد.طبق نقشه فني اختراع؛ سه ماده اولیه مالونونیتریل یا اتیل سیانواستات (1)، دی آلکیل استیلن دی کربوکسیلات (۲) و ۳ ، ۱- دی کتون (۳) را به نسبت مولی ۱ : ۱ : ۱ درون یک بالن ریخته و مقدار ۲۰/ مولی از سدیم کربنات (۴) و ml ۵ حلال اتانول به آنها اضافه کردیم (شمای ۲)، سپس آنها را تحت شرایط رفلاکس قرار دادیم. پیشرفت واکنش توسط TLC (کروماتوگرافی لایه نازک) پیگیری می شد. پس از اتمام واکنش، حلال محصول را توسط روتاری خشک کرده (۵) سپس با آب داغ شسته شدند (۶) تا کاتالیزور مورد استفاده در آب حل شود و صاف شدند (۷) و با تبلور مجدد در اتانول (۸)، ابتدا بار دیگر صاف نمودیم تا ناخالصی های تشکیل شده صاف شوند (۹) سپس محصولات را درون یخچال گذاشتیم (۱۰) و پس از تشکیل بلورهای خالص محصولات، آنها را صاف نمودیم (۱۱) و با قرار دادن درون آون (۱۲) خشک نمودیم و توانستیم پنج مشتق مختلف از این روش سنتز نماییم.